Un novedoso antagonista del receptor de dopamina D3 reduce comportamientos similares a la adicción a los opioides en las ratas

Este estudio reveló que: 

  • El antagonista VK4-116 del receptor de dopamina D3 redujo la autoadministración de oxicodona en las ratas, así como los comportamientos de búsqueda de drogas tras la reanudación del uso de oxicodona después de la abstinencia.
  • El VK4-116 no interfirió con los efectos analgésicos de la oxicodona.

Se necesitan con urgencia medicamentos para prevenir y tratar el trastorno por consumo de opioides, así como para evitar una recaída. En estudios con animales, los receptores de dopamina D3 han surgido como posibles objetivos terapéuticos para reducir los comportamientos relacionados con la adicción. El Dr. Zhi-Bing You y sus colegas del Programa de Investigación Intramural del NIDA (NIDA Intramural Research Program, NIDA IRP) y de la Universidad Johns Hopkins ahora han mostrado que un nuevo agente llamado VK4-116, que bloquea la actividad del receptor de dopamina D3, puede reducir una variedad de comportamientos similares a la adicción, relacionados con la administración de oxicodona en las ratas. La Dra. Amy Hauck Newman del NIDA IRP, Investigadora Principal del estudio, explicó que están muy entusiasmados de que su antagonista altamente selectivo del receptor D3, el VK4-116, haya sido eficaz en una series de modelos de comportamiento asociados con el trastorno por consumo de opioides, ofreciéndoles los datos preclínicos necesarios para respaldar un mayor desarrollo hacia la clínica."

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Figura 1. El antagonista VK4-116 del receptor de dopamina D3 reduce específicamente la autoadministración y la reinstalación del uso de oxicodona en las ratas. Vea el título completo y la descripción del texto al final del artículo.

Conjuntamente con sus colegas, el Dr. You entrenó a ratas para que se autoadministraran oxicodona al presionar una palanca. Luego, los investigadores realizaron varios experimentos que modelaron diferentes aspectos de los comportamientos similares a la adicción. En estas pruebas, el VK4-116 contrarrestó los efectos de la oxicodona. Por ejemplo:

  • El pretratamiento con VK4-116 disminuyó el número de veces que las ratas presionaron la palanca para recibir infusiones de oxicodona y este efecto duró por varios días después del tratamiento (vea la Figura 1A).
  • Una vez que las ratas se autoadministraron oxicodona, el pretratamiento con VK4-116 disminuyó las respuestas de presión de la palanca para autoadministrarse oxicodona (vea la Figura 1B).
  • El pretratamiento con VK4-116 no afectó la autoadministración de sacarosa (vea la Figura 1C).
  • Las ratas tratadas con VK4-116 que recibieron una sola inyección de oxicodona para desencadenar el restablecimiento de la conducta de consumo de drogas después de la extinción, fueron menos proclives a buscar más droga (vea la Figura 2).
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Figura 2. El pretratamiento con VK4-116 reduce el restablecimiento del consumo de oxicodona después de la extinción. Vea el título completo y la descripción del texto al final del artículo.

Se realizaron experimentos adicionales que revelaron que el VK4-116 también puede ser útil para mejorar los síntomas de abstinencia precipitados por la naloxona en animales dependientes de oxicodona. La naloxona, el medicamento utilizado para contrarrestar las sobredosis de opioides, suele inducir síntomas graves de abstinencia en seres humanos con dependencia a estos. Las ratas que eran dependientes de oxicodona también experimentarán abstinencia cuando reciban naloxona y evitarán los lugares donde recibieron ese medicamento. Se cree que esta aversión condicionada al lugar representa los aspectos aversivos de la abstinencia. El Dr. You y sus colegas descubrieron que el VK4-116 disminuyó la aversión condicionada al lugar que fue desencadenada por la naloxona, lo que sugiere que el compuesto puede amortiguar los síntomas de abstinencia.

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Figura 3. El pretratamiento con VK4-116 no interfiere con la eficacia analgésica de la oxicodona.  Vea el título completo y la descripción del texto al final del artículo.

La oxicodona es un analgésico altamente eficaz, por lo que los investigadores también experimentaron para ver si el VK4-116 interfería con la analgesia. Ellos descubrieron que el pretratamiento con VK4-116 no reducía el efecto analgésico de la oxicodona y hasta lo mejoraba con la dosis más alta de VK4-116 probada (vea la Figura 3).

Aunque todos estos hallazgos preclínicos son prometedores, se necesitarán evaluaciones adicionales para revelar su potencial clínico. Sin embargo, el equipo de investigación espera que algún día los antagonistas de los receptores D3 puedan ayudar a prevenir la adicción de personas que reciben medicamentos opioides, o bien, que puedan combinarse con terapias conductuales para mitigar la abstinencia y reducir el riesgo de recaída en aquellos que reciben tratamiento para el trastorno por consumo de opioides. La Dra. Newman explicó que era esencial demostrar que el uso del VK4-116 es seguro en seres humanos y que sus modelos preclínicos realmente predicen el potencial de tratamiento en pacientes con trastorno por consumo de opioides. Mientras tanto, ella manifestó que su laboratorio continuará desarrollando las herramientas necesarias para aclarar aún más la función del receptor D3 en el trastorno por consumo de opioides y el control del dolor.

Este estudio contó con el apoyo de la subvención NIDA-IRP DA000424.

Título y texto de 1

Subtítulo: (A) El pretratamiento de las ratas con VK4‑116 durante las primeras cinco sesiones de autoadministración de oxicodona redujo esta autoadministración, la cual se mide como el número de infusiones de oxicodona que los animales activaron. La autoadministración de oxicodona aumentó lentamente después de suspender el pretratamiento con VK4-116. (B) Cuando se retuvo la oxicodona de las ratas que se la autoadministraban, las que fueron tratadas previamente con VK4-116 tuvieron una cantidad significativamente menor de respuestas de presión de la palanca para obtener oxicodona que los animales de control, lo que señala una menor búsqueda de oxicodona durante la extinción. (C) Los efectos del VK4-116 eran específicos para la oxicodona. No hubo ninguna variación en la autoadministración de sacarosa en los animales tratados con VK4-116 y los animales de control.

Descripción del texto: Los gráficos ilustran los efectos del pretratamiento con diferentes dosis de VK4-116 en la autoadministración de oxicodona en las ratas. El panel (A) en la parte superior muestra las dosis de oxicodona que se autoadministraron las ratas durante las 11 sesiones de tratamiento. El eje horizontal X muestra las sesiones de tratamiento del 1 al 11, con un descanso entre las sesiones 5 y 6, lo que indica el final del tratamiento con VK4-116. El eje vertical Y muestra las dosis de oxicodona que fueron autoadministradas en una escala de 0 a 40. Una línea negra horizontal sobre las curvas para las sesiones 1 a 5 representa el pretratamiento con VK4-116. La curva gris con símbolos redondos que representan a los animales de control muestra la autoadministración de aproximadamente 13 dosis de oxicodona en la sesión 1; unas 15 dosis en la sesión 2; alrededor de 17 dosis en la sesión 3; aproximadamente 18 dosis en la sesión 4; cerca de 19 dosis en las sesiones 5, 6 y 7; unas 18 dosis en la sesión 8; aproximadamente 21 dosis en las sesiones 9 y 10; y alrededor de 20 dosis en la sesión 11. La curva azul con símbolos redondos para animales pretratados con 5 mg/kg de VK4-116 muestra la autoadministración de aproximadamente 8 dosis de oxicodona en la sesión 1; unas 9 dosis en la sesión 2; cerca de 11 dosis en la sesión 3; aproximadamente 10 dosis en las sesiones 4, 5 y 6; alrededor de 11 dosis en la sesión 7, unas 12 dosis en la sesión 8; aproximadamente 13 dosis en la sesión 9; alrededor de 14 dosis en la sesión 10 y aproximadamente 17 dosis en la sesión 11. La curva roja con triángulos para animales pretratados con 15 mg/kg de VK4-116 muestra la autoadministración de aproximadamente 4 dosis de oxicodona en las sesiones 1, 2 y 3; cerca de 5 dosis en las sesiones 4 y 5; aproximadamente 8 dosis en la sesión 6; alrededor de 9 dosis en las sesiones 7 y 8; unas 11 dosis en la sesión 9; aproximadamente 12 dosis en la sesión 10 y cerca de 14 dosis en la sesión 11.

El gráfico de barras en el panel (B) en la parte inferior izquierda muestra las respuestas de presión de la palanca durante la extinción en las ratas con o sin pretratamiento con VK4-116. El eje horizontal X muestra el tratamiento; el eje vertical Y muestra el número de respuestas de presión de la palanca durante la extinción en una escala de 0 a 150. Los animales de control (barra gris a la izquierda) tuvieron alrededor de 105 respuestas de presión de la palanca, los animales pretratados con 5 mg/kg de VK4-116 (barra azul en el medio) tuvieron aproximadamente 50 respuestas de presión de la palanca, y los animales pretratados con 15 mg/kg de VK4-116 (barra roja a la derecha) tuvieron unas 30 respuestas de presión de la palanca.

El gráfico de barras en el panel (C) en la parte inferior derecha muestra las dosis de sacarosa que se autoadministraron las ratas que recibieron el pretratamiento con VK4-116 y las que no lo recibieron. El eje horizontal X muestra el tratamiento y el eje vertical Y muestra el número de dosis de sacarosa autoadministradas en una escala de 0 a 150. Tanto los animales de control (barra gris a la izquierda) como los animales pretratados con 15 mg/kg de VK4-116 (barra roja en el medio) y los pretratados con 25 mg/kg de VK4-116 (barra púrpura a la derecha) se autoadministraron 100 dosis de sacarosa.

Título y texto de 2

Subtítulo: Las ratas que se habían entrenado para autoadministrarse oxicodona, seguido de la extinción, después recibieron una sola inyección de oxicodona para desencadenar el restablecimiento. Mientras que la autoadministración de oxicodona fue similar para los tres grupos durante las últimas sesiones de autoadministración y extinción, el pretratamiento con VK4-116 redujo el restablecimiento de la oxicodona en comparación con los animales de control. 

Descripción del texto: El gráfico de barras ilustra que el pretratamiento con VK4-116 reduce la autoadministración de oxicodona durante el restablecimiento después de la extinción. El eje horizontal X representa a los animales durante la última sesión de autoadministración (conjunto de barras a la izquierda), durante la última sesión de extinción (conjunto de barras en el medio) y durante el restablecimiento (conjunto de barras a la derecha). Los animales de control están representados por las barras grises, los animales pretratados con 5 mg/kg de VK4-116 por las barras azules y los animales pretratados con 15 mg/kg de VK4-116 por las barras rojas. El eje vertical Y muestra el número de veces que se presionó la palanca para recibir oxicodona en una escala de 0 a 80. Durante la última sesión de autoadministración, los animales de control realizaron aproximadamente 45 presiones de la palanca, los pretratados con 5 mg/kg de VK4-116 alrededor de 47 presiones de la palanca y los pretratados con 15 mg/kg de VK4-116 cerca d 42 presiones de la palanca. Durante la última sesión de extinción, los animales de control tuvieron aproximadamente 9 presiones de la palanca, los pretratados con 5 mg/kg de VK4-116 alrededor de 8 presiones de la palanca y los pretratados con 15 mg/kg de VK4-116 cerca de 7 presiones de la palanca. Durante el restablecimiento, los animales de control tuvieron aproximadamente 55 presiones de la palanca, los pretratados con 5 mg/kg de VK4-116 unas 25 presiones de la palanca y los pretratados con 15 mg/kg de VK4-116 alrededor de 20 presiones de la palanca.

Título y texto de 3

Subtítulo: Los investigadores inyectaron oxicodona a las ratas, tanto a las que no había recibido tratamiento con VK4-116 como a las que habían recibido pretratamiento con tres dosis diferentes de este. Luego evaluaron la supresión del dolor lograda con tres dosis diferentes de oxicodona. Ellos notificaron el efecto supresor del dolor de la oxicodona como un porcentaje del alivio máximo del dolor (medido como el intervalo de tiempo máximo [determinado para evitar lesionar a los animales] que las ratas mantuvieron las patas sobre una placa caliente antes de sentirse incómodos). En los animales pretratados con las dos dosis más bajas de VK4-116, la oxicodona mostró el mismo efecto analgésico que en los animales no tratados. Sin embargo, en los animales pretratados con la dosis más alta de VK4-116, el efecto analgésico de la oxicodona aumentó considerablemente en las dosis de 1 mg/kg y 2 mg/kg de oxicodona.

Descripción del texto: El gráfico muestra que el tratamiento previo con VK4-116 no interfiere con la analgesia mediada por la oxicodona. El eje X horizontal muestra las diferentes dosis de oxicodona de 0.5 mg/kg a 4 mg/kg. El eje vertical Y muestra el porcentaje de alivio máximo del dolor en una escala de 0% al 100%. La curva gris con símbolos redondos representa a los animales de control, la curva azul con símbolos redondos representa a los animales que fueron pretratados con 5 mg/kg de VK4-116, la curva roja con triángulos representa a los animales que fueron pretratados con 15 mg/kg de VK4-116 y la curva púrpura con símbolos de diamantes representa a los animales pretratados con 25 mg/kg de VK4‑116. En los animales de control, el alivio del dolor fue de aproximadamente el 0% del máximo con 0.5 mg/kg de oxicodona, alrededor del 8% del máximo con 1.0 mg/kg de oxicodona, aproximadamente el 30% del máximo con 2 mg/kg de oxicodona y cerca del 70% del máximo con 4 mg/kg de oxicodona. Para los animales que fueron pretratados con 5 mg/kg de VK4-116, el alivio del dolor fue de aproximadamente el 2% del máximo con 0.5 mg/kg de oxicodona, cerca del 8% con 1 mg/kg de oxicodona, alrededor del 33% con 2 mg/kg de oxicodona y aproximadamente 75% con 4 mg/kg de oxicodona. Para los animales pretratados con 15 mg/kg de VK4-116, el alivio del dolor fue de aproximadamente el 5% ciento del máximo con 0.5 mg/kg de oxicodona, alrededor del 10% con 1 mg/kg de oxicodona, cerca del 40% con 2 mg/kg de oxicodona y aproximadamente el 80% con 4 mg/kg de oxicodona. Para los animales que fueron pretratados con 25 mg/kg de VK4-116, el alivio del dolor fue de aproximadamente el 10% del máximo con 0.5 mg/kg de oxicodona, cerca del 25% con 1 mg/kg de oxicodona, alrededor del 50% con 2 mg/kg de oxicodona y aproximadamente 80% con 4 mg/kg de oxicodona.

Fuente:

You, Z.-B., Bi, G.-H., Galaj, E., et al. Dopamine D3R antagonist VK4-116 attenuates oxycodone self-administration and reinstatement without compromising its antinociceptive effectsNeuropsychopharmacology. 44(8):1415-1424, 2019.