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Las anfetaminas modifican el camino del cerebro hacia la madurez

1/28/19
Por Stacey C. Tobin, Ph.D., ELS, escritora y colaboradora de NIDA Notes

La presente investigación:

  • arroja luz sobre un mecanismo clave del desarrollo del cerebro adolescente.
  • demuestra de qué manera las anfetaminas alteran ese mecanismo.
  • establece un vínculo entre esa alteración y las conductas observadas en animales, similares a la susceptibilidad del ser humano a la adicción.

Durante la adolescencia, la corteza prefrontal pasa por una etapa de elaboración y refinamiento de los circuitos neuronales que son la base del autocontrol y el juicio maduro. El equipo de la Dra. Cecilia Flores, junto con sus colegas de las universidades McGill y Concordia de Montreal, realizó experimentos con ratones para entender este proceso y estudiar de qué manera se ve afectado por las drogas.

Los investigadores descubrieron que algunos axones dopaminérgicos que llegan al mesencéfalo en la etapa temprana de la vida se extienden hasta la corteza prefrontal durante la adolescencia. Sus experimentos indican que una proteína llamada DCC controla este proceso. La DCC reside en los extremos de los axones dopaminérgicos en crecimiento y usa las señales moleculares que emiten las neuronas como puntos indicadores para dirigir a los axones a sus sitios de destino. Una vez que llegan a su lugar de destino, los axones forman sinapsis con las neuronas vecinas.

Los investigadores demostraron que las anfetaminas alteran el curso de crecimiento de los axones y la formación de sinapsis en la adolescencia. Durante los experimentos, se expuso a ratones adolescentes a anfetaminas en cantidades similares a las que se emplean en el abuso humano de la droga y, una vez que los animales alcanzaron la madurez plena, se examinó su tejido cerebral. Los axones dopaminérgicos en la corteza prefrontal de los ratones expuestos a anfetaminas estaban distribuidos en forma más difusa y formaban menos sinapsis que los axones de los ratones de control (Figura 1.) En pruebas conductuales, los ratones expuestos a las anfetaminas en la adolescencia mostraron mayor sensibilidad a los efectos de recompensa de la droga y mayor potencial de abuso.

Figura 1. La exposición a las anfetaminas altera los axones dopaminérgicos y reduce la densidad de las sinapsis de dopamina en la corteza prefrontal En los ratones de control, los axones dopaminérgicos forman un gran número de sinapsis próximas unas a otras (círculos verdes) en la corteza prefrontal. En los ratones expuestos a anfetaminas, las sinapsis de dopamina son más escasas y están más dispersas (círculos rojos).
Texto descriptivo de la gráfica informativa
Figura 2. Al aumentar los niveles de miR-218, la exposición a las anfetaminas reduce la producción de DCC En ratones expuestos a anfetamina, los niveles de miR-218 aumentaron casi el doble en comparación con los ratones de control. Al mismo tiempo, se observó una correspondiente reducción de los niveles de Dcc mARN y proteína DCC en los animales expuestos a las anfetaminas.
Texto descriptivo de la gráfica informativa

Utilizando una serie de técnicas genéticas y moleculares, los investigadores canadienses demostraron que las anfetaminas perturban el desarrollo normal y la formación de sinapsis de las neuronas de dopamina suprimiendo la producción de DCC. La droga hace que una banda muy corta de ARN (miR-218) se adhiera al ARN mensajero de Dcc (Dcc mARN) e inhiba su transformación en proteína (figura 2). Con menos DCC para guiar a los axones y facilitar la formación de sinapsis, la conectividad y organización final de la corteza prefrontal se ve comprometida.

Las consecuencias de la alteración de la corteza prefrontal en la adolescencia a causa de las anfetaminas incluyen déficits cognitivos y mayor susceptibilidad a los fenotipos de adicción en la edad adulta. La Dra. Flores sugiere que dado que la secuencia causal que su equipo descubrió vincula las alteraciones en miR-218 con la susceptibilidad a estos efectos, podría ser posible utilizar los niveles de miR-218 para predecir el riesgo. Explica: "Ahora estamos interesados en determinar si los cambios en los niveles de miR-218 en zonas específicas del cerebro se pueden detectar en la sangre, lo que permitiría investigar si los niveles en circulación de este microARN en la adolescencia pueden predecir una vulnerabilidad diferencial a los efectos duraderos de las drogas de abuso o de factores estresantes."

La Dra. Flores destaca que las dosis de anfetamina que alteraron el desarrollo del cerebro en este estudio fueron altas, equivalentes a las que se observan en el consumo ilegal de la droga. Ella y sus colegas están evaluando actualmente si las dosis bajas—como las que se usan en el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad—podrían causar efectos similares. Los resultados preliminares sugieren que no lo hacen.

Esta investigación se realizó con el apoyo del subsidio DA037911 del NIDA. 

Fuentes:

Cuesta, S., Restrepo-Lozano, L.M., Silvestrin, S., et al. Non-contingent exposure to amphetamine in adolescence recruits miR-218 to regulate Dcc expression in the VTA. Neuropsychopharmacology 43(4):900-911, 2018.

Reynolds, L.M., Makowski, C.S., Yogendran, S.V., et al. Amphetamine in adolescence disrupts the development of medial prefrontal cortex dopamine connectivity in a DCC-dependent manner. Neuropsychopharmacology 40(5):1101-12, 2015.

Reynolds, L.M., Pokinko, M., Torres-Barrío, A., et al. DCC Receptors Drive Prefrontal Cortex Maturation by Determining Dopamine Axon Targeting in Adolescence. Biol Psychiatry 83(2):181-192, 20

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Página actualizada en enero del 2019

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NIDA. (2019, enero 28). Las anfetaminas modifican el camino del cerebro hacia la madurez. Retrieved from https://www.drugabuse.gov/es/news-events/nida-notes/2019/01/las-anfetaminas-modifican-el-camino-del-cerebro-hacia-la-madurez

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